Schon 1154 ist in Schwerin eine Kirche für die christliche Gemeinde beurkundet, wahrscheinlich ein hölzerner Behelfsbau, der als Gotteshaus diente. 1175 wurde der Grundstein gelegt. Er erfolgte auf dem höchsten Punkt des Stadthügels, um mit seinem imposanten Eindruck von Westen her die Überlegenheit der christlichen Religion gegenüber den Slawen zu demonstrieren.
Nach rund 74 Jahren Bauzeit wurde der Dom am 15.6.1249 geweiht.

Der erste Dombau nach der Verlegung des mecklenburgischen Bistums nach Schwerin war ein bescheidenes Bauwerk. Von diesem spätromanischen  Bau ist an der Südwand noch das zugemauerte Portal (die Paradiespforte) erhalten, das schon im gotischen Stil ausgeführt ist.
Nachdem 1222 Graf Heinrich von Schwerin von seinem Kreuzzug ins heilige Land einen in einem Edelstein eingeschlossenen Blutstropfen mitbrachte, wurde der Dom zur Wallfahrtskirche erklärt. Konkurrenz des heiligen Blutes gab es aber fast zeitgleich in Wilsnack und Doberan.
Folgerichtig überwies 1260 der König Ludwig IX. ein Dorn aus der Dornenkrone Christi. Mit dieser neuen Reliquie erlangte der Dom für längere Zeit erneute Berühmtheit.
Es war die Zahl der Pilger gross und die Opfergaben flossen so reichlich, dass durch die Einkünfte Pläne zum Neubau des Doms reiften.
Zwanzig Jahre nach Vollendung des ersten Dombaus ging es an die Verwirklichung der Pläne. 1270 etwa wurde mit dem Bau des gotischen Domes begonnen. Diesmal dauerte die Bauzeit rund 150 Jahre. Vorbild war die Marienkirche in Lübeck.
Der Chorraum wurde 1326 fertig, 1370 das Querhaus und 1426 wurde das Langhaus gewölbt und der Dombau vollendet. Das Geld wurde wieder knapp. Im Jahre 1396 kam als weitere Reliquie dann noch ein Stück Holz vom Kreuze Christi dazu. Der Ausbau des Kreuzflügels war gesichert. Zusätzlich günstig für die Finanzierung ein Vorfall in Stralsund. 1407 wurden dort drei Schweriner Geistliche kurzerhand bei lebendigem Leibe öffentlich verbrannt.
Man war in Streit geraten über eine Abgabe an das Schweriner Domkapital.
Als Sühne trug die Stadt Stralsund die Kosten für die Erbauung der Oberwand des Mittelschiffes des Schweriner Doms.
Infolge der beträchtlich gesteigerten Größe gegenüber dem alten romanischen Bau, zogen sich die Bauarbeiten so lange hin.
Es ist auffällig, daß trotz einer Bauzeit von fast 200 Jahren der Dom im Äußeren einen verhältnismäßig einheitlichen Eindruck macht, indem gewisse Stilelemente der Frühzeit bis in die letzte Bauzeit beibehalten wurden. Im Gegensatz zu der schweren Massigkeit des äußeren Aussehens herrscht im Inneren eine intensive Vertikalgliederung.
Der mittelalterliche Kreuzaltar von 1495 mit Heiligenfiguren, das Triumphkreuz aus dem Jahre 1420 (stammt aus der 1961 gesprengten Wismarer Marienkirche), das bronzene Taufbecken von 1325 und die 1871 geweihte Orgel aus der Werkstatt des Orgelbauers F. Ladegast zählen zu den wertvollen Ausstattungsstücken im Inneren des Doms.
In den Jahren 1889 bis 1892 wurde der
117,5 m hohe Turm errichtet.
Graf Arthur von Bernstorff-Wedendorf übernahm die Finanzierung und Oberbaurat Daniel die bauliche Ausführung.
1917 musste der Dom drei, 1944 zwei Glocken für den Krieg abliefern. Erhalten geblieben sind die kleinere Glocke von 1363 und die mittlere Glocke von 1470.